Wissenschaftliche Perspektive und Konzept des SFB/TRR 54

Der TRR 54 beschäftigt sich gezielt mit solchen Lymphom-Entitäten, in denen allein (Tumor-)Zell-autonome Veränderungen Klinik und Therapieverhalten nicht hinreichend zu erklären vermögen: das klassische Hodgkin-Lymphom (HL) mit seinem dominierenden „inflammatorischen“ Begleitinfiltrat nicht-neoplastischer Leukozyten, das Multiple Myelom mit seiner häufigen Präsentation als destruktive „Myeloma Bone Disease“ und Non-Hodgkin-Lymphomen, deren klinischer Verlauf maßgeblich von Art und Ausmaß infiltrierender Immunzellen abzuhängen scheint.

Das vereinigende Thema des Forschungsverbundes ist daher die Bearbeitung der Multidimensionalität des malignen Wachstums, worunter der TRR 54 Mechanismen der Proliferationsderegulation, Apoptoseresistenz, Plastizität und zellulären Interaktivität als pathogenetische Grundlagen lymphatischer Neoplasien subsummiert. Konkret bedeutet dies für das Verbundprojekt, sich nicht nur mit deregulierten Schlüsselsignalwegen des lymphatischen Wachstums und Überlebens (wie bspw. NF-kB-, Notch-, ARF/p53-Signaling) sowie zentralen onkogenen Aktivitäten (wie bspw. c-Myc) zu beschäftigen, sondern auch die phänotypische Vielgestaltigkeit (epi-)genetisch reprogrammierter Tumorzellen, die funktionellen Aspekte des Nebeneinanders von apoptotischen, seneszenten und proliferierenden Zustandsformen des Tumorzell-Pools und die Interaktion der neoplastischen Zell-Elemente mit Komponenten des Wirts gezielt zu untersuchen.

Mit der Bündelung von Expertisen im Bereich genetisch komplexer manipulierbarer Mausmodelle und Ko-Kultur-Testsysteme von primärem Tumormaterial sowie genomweiter Expressionsprofilierung ist es dem TRR 54 möglich, folgende wissenschaftliche Schlüsselthemen projektübergreifend zu bearbeiten:

Transdifferenzierung und Reprogrammierung: Einfluss (epi-)genetischer Transkriptions- und Translationskontrolle auf die zelluläre Identität und die Differenzierungsplastizität (u.a. hämatopoietische Linienzugehörigkeit, potentielle Tumorstammzellkapazität und „Gain-of-Function“ zellulärer Seneszenz betreffend).

„Failsafe“-Programme Apoptose und zelluläre Seneszenz: Dissektion von Zellzyklus-Checkpunkt-sensitiven Sicherungskaskaden, deren extrazellulären Triggern und intrazellulären Effektornetzwerken (wie bspw. dem NF-kB-Signalweg), welche Apoptose, terminalen Zellzyklus-Arrest (d.h. zelluläre Seneszenz), Differenzierung sowie Zell-autonome und –non-autonome „plastische“, d.h. differenzierungsinadäquate Begleitprogramme komplexer Funktionalität kontrollieren können.

„Inside-out- und Outside-in-Signaling“ zellulärer Interaktivität: Mechanismen und Rolle Onkogen-getriebener, Zell-autonomer und Umfeld-bedingter Tumorzell-Proliferation („Outside-in-Signaling“) unter besonderer Berücksichtigung sekretorischer Mitogene bzw. Wachstumsfaktoren und wachstumsfördernder nicht-neoplastischer zellulärer Komponenten des Tumor-Umfeldes (sog. „Nursing Bystander Cells“). Des Weiteren funktionelle Charakterisierung von apoptotischen und seneszenten Tumorzellen (nach Onkogen-Aktivierung oder Chemotherapie) als direkte und indirekte Wachstumsmodulatoren teilungsfähiger Tumorzellen („Tumor-‚altered Tumor’-Interaktion“) oder als Effektor-Barrieren gegenüber einer an sich zytotoxischen Immunantwort sowie Relevanz der Attraktion von Entzündungszellen und spezifisch aktivierten Immunzellen („Cancer and Inflammation“) durch Tumor-generierte Signale („Inside-out-Signaling“).

Lymphom-Disseminierung: Molekulare Grundlagen und Regulation der physiologischen Kompartiment-Treue („Homing“) gegenüber der pathogenetisch und therapeutisch wichtigen systemischen Expansion lymphatischer Neoplasien durch Zell-autonome Invasivitäts- und Migrationsfaktoren einerseits sowie Wirtsfaktoren andererseits in wachstumsunterstützende oder chemotherapeutisch unzugängliche Nischen.

Multidimensionale Integration und Intervention: Systematische (im weiteren Sinne auch „systembiologische“) Integration untersuchter Einzelkomponenten zur Generierung neuer Pathogenese-Konzepte und entsprechender Modellplattformen. Daraus abgeleitete Interventionsstrategien gegenüber der komplexen Komposition des Tumormilieus mit seinen funktionell heterogenen Tumorzellen und einer korrespondierenden Präsenz nicht-neoplastischer, aber möglicherweise tumorspezifisch veränderter und Tumor-promovierender Begleitzellen.

Die gemeinsame langfristige Zielsetzung des TRR 54 ist die Identifikation neuer genetischer und epigenetischer Läsionen, die programmatisch zur Pathogenese und Progression ausgewählter lymphatischer Neoplasien als funktionelle „Masterswitches“ von Tumorplastizität beitragen, dabei aber nicht unbedingt oder ausschließlich in den Tumorzellen selbst vorliegen bzw. nicht notwendigerweise einen permanenten und homogenen Phänotyp der Tumorzell-Population hervorbringen müssen. Neben der potentiellen Nutzung der Erkenntnisse als diagnostische und prognostische Marker sollen neuartige therapeutische Strategien darauf abzielen, Lymphome sowohl an ihren vulnerablen Schlüsselläsionen anzugreifen als sie auch durch Interferenz mit nicht-malignen Komponenten des Tumormikromilieus zu eliminieren oder zumindest zu kontrollieren. Der TRR 54 möchte wesentliche Informationen darüber gewinnen, ob neben klassischer zytostatischer Therapie und neuen, an tumorspezifischen Läsionen angreifenden „targeted Therapies“ auch konzeptionelle Therapien wirksam sein können, deren Angriffspunkte sich eher als funktionell deregulierte biologische Prinzipien denn als spezifisch mutierte Genprodukte verstehen lassen und die auch außerhalb der malignen Zelle liegen können.

Translationale Forschungsstrategie des TRR 54. Tumorkomplexität hinreichend rekapitulierende Modellsysteme (wie Tiermodelle oder Ko-Kultur-Systeme primärer Tumor- und Bystander-Zellen) dienen der Untersuchung von Tumorplastizität. Potentielle Zielmoleküle oder –programme werden molekulargenetisch und zellbiologisch disseziert, ggf. auch hinsichtlich geeigneter pharmakologischer Inhibitoren in entsprechenden Screening-Assays eingebracht und mögliche therapeutische Interventionsstrategien in adäquaten Modellsystemen validiert, bevor sich potentielle Phase I-Prüfungen anschließen.