Sonderforschungsbereich/Transregio TRR 54

„Wachstum und Überleben, Plastizität und zelluläre Interaktivität lymphatischer Neoplasien“

Sprecher: Prof. Dr. med. Bernd Dörken, Charité - Universitätsmedizin Berlin, CharitéCentrum 14 für Tumormedizin, sowie Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin, Berlin-Buch

Stellvertr. Sprecher: Prof. Dr. med. Christian Peschel, III. Medizinische Klinik und Poliklinik, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München

Wissenschaftl. Koordinator: Prof. Dr. med. Clemens A. Schmitt, Charité - Universitätsmedizin Berlin, Molekulares Krebsforschungszentrum, sowie Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin, Berlin-Buch

Die genetischen Grundlagen der malignen Entartung zu verstehen ist eine Kardinalaufgabe der molekularen Onkologie. Über Dekaden galt der Fokus der Forschung der Identifizierung von aktivierten Onkogenen oder inaktivierten Tumorsuppressorgenen, um spezifische Krebspathogenesen durch deren komplexes Zusammenspiel zu erklären und in nächster Konsequenz die Bedeutung dieser genetischen Läsionen als mögliche Angriffspunkte zielgerichteter Therapien zu prüfen.

Der seit Beginn des Jahres 2008 von der Deutschen Forschungsgemeinschaft geförderte SFB/Transregio TRR 54 „Wachstum und Überleben, Plastizität und zelluläre Interaktivität lymphatischer Neoplasien“ beabsichtigt, diese Erkenntnisebene in ein komplexeres Verständnis der Tumorentstehung, welches verschiedene zelluläre Zustandsformen und die Wechselwirkungen mit dem Tumor-Mikromilieu berücksichtigt, „multidimensional“ zu integrieren. Dabei stehen Plastizität und funktionelle Reprogrammierung der Tumorzellen, ihre Überlebensstrategien sowie Tumor-„altered Tumor“- bzw. Tumor-Wirt-Interaktionen im Kern des wissenschaftlichen Interesses. Durch den Einsatz physiologischer, komplexer Ko-Kultur- und In vivo-Maus-Lymphommodelle erwartet der Forschungsverbund, nicht nur grundsätzlich neue Aspekte der Biologie maligner Lymphome aufzudecken, sondern hieraus konzeptionell neue molekulare Therapien ableiten zu können.

Der Berlin-Münchener TRR 54 stellt mit der Charité als seiner Sprecherhochschule die konsequente inhaltliche Weiterentwicklung der erfolgreichen Arbeit der Charité-zentrierten, nun auslaufenden Klinischen Forschergruppe KFO 105 „Wachstumskontrolle neoplastischer B-Zellen: Tumorbiologie und molekulare Therapieansätze“ dar. Mit dem TRR 54 erfährt die Humboldt-Universität eine substantielle strukturelle Stärkung ihres onkologischen Forschungsschwerpunkts und baut durch die intensive Bearbeitung von Lymphomen als „Tumoren des Immunsystems“ zudem ihre exzellente immunologische Forschungslandschaft weiter aus.

Lymphomforschung quo vadis?

Während die Inzidenz vieler Krebsentitäten durch erfolgreiche Präventions- und Früherkennungsprogramme rückläufig ist, haben maligne Erkrankungen des B- und T-Zell-Systems in den letzten Jahrzehnten aus verschiedenen und keineswegs vollständig verstandenen Gründen stetig zugenommen. Trotz verbesserter Therapiemöglichkeiten zumindest für Untergruppen lymphatischer Neoplasien sind Therapieerfolge und Prognose bei den meisten Lymphomerkrankungen nach wie vor unbefriedigend.

Neoplasien des lymphatischen Systems stellen nicht nur eine große klinische Herausforderung dar, sondern haben in vielerlei Hinsicht Modellcharakter für grundlegende Mechanismen deregulierter Wachstumskontrolle. Lymphatische Zellen durchlaufen während ihrer Expansion und Liniendifferenzierung aus hämatopoietischen Stammzellen zahlreiche hinsichtlich potentieller maligner Entartung vulnerable Phasen: neben einer subtilen und somit störanfälligen Regulation durch Dosis-titrierte Transkriptionsfaktor-Netzwerke zur Steuerung von Liniendifferenzierungsentscheidungen sind lymphatische Zellen DNA-Strangbrüchen zur genomischen Diversifikation ihrer Immunglobulin- bzw. T-Zell-Rezeptor-Loci, antigenen Proliferationsstimuli sowie Zell-autonomen und Milieu-generierten Überlebens- und Apoptose-Signalen ausgesetzt. Lymphome stellen jedoch nicht nur das Transformationsprodukt nach Fehlsteuerung dieser Prozesse dar, sondern interferieren als „Tumoren des Immunsystems“ mit dessen intrinsischer Abwehrfunktion und nutzen dessen immanente Fähigkeit zu disseminiertem und invasivem Wachstum.

Über viele Dekaden wurden lymphatische Neoplasien vorwiegend nach lichtmikroskopischen Kriterien diagnostiziert und klassifiziert; ihre Behandlung mittels oft sehr toxischer Polychemotherapie-Regime basierte weitgehend auf empirischen Konzepten. Erst die zunehmende Würdigung molekularer Aspekte führte zu spezifischeren Therapieansätzen, doch fehlen bei malignen Lymphomen bis dato weithin molekulare Defekte spezifisch angreifende zielgerichtete Therapiekonzepte, sog. „targeted Therapies“. Lange hat molekulare Pathogenese- und Therapieforschung mit der Fokussierung auf Multipassage-Tumorzelllinien-Untersuchungen das neoplastische Kompartiment isoliert und als eine homogene Einheit betrachtet. Dabei repräsentieren gerade die in dieser Initiative im Vordergrund stehenden lymphoiden Entitäten – der Morbus Hodgkin, aggressive Non-Hodgkin-Lymphome (NHL), die chronische lymphatische Leukämie (CLL) und das Multiple Myelom – einen Tumorigeneseprozess, dessen Pathogenese und Progression untrennbar mit Komponenten des Wirts, aber auch funktionellen Veränderungen innerhalb der heterologen Tumorzellpopulation verflochten ist. So legen aktuelle Daten aus genetisch manipulierbaren präklinischen Modellen oder von Genexpressionsstudien malignen Lymphknotenmaterials nahe, dass immunologische, inflammatorische und phagozytierende Zellen des Tumorstromas Genese und klinischen Verlauf der Tumorerkrankung erheblich beeinflussen, ohne dass dabei klar wäre, ob es sich hierbei um eher Wirt- oder Tumor-kontrollierte Prozesse handelt.

Nicht nur die Interaktionen von Tumorzellen mit nicht-neoplastischen Zellen des Mikromilieus, sondern auch die unterschiedliche Suszeptibilität individueller (prä-)maligner Zellen für Seneszenz (einem terminalen Zellzyklus-Arrest), Apoptose und Autophagie unter Stressen wie onkogener Aktivierung, Nährstoff-Deprivation oder DNA-Schädigung führt zu heterogenen Tumorzellpopulationen. Schließlich trägt auch die Fähigkeit zu pathologischer „Transdifferenzierung“, also Linien-untreuer phänotypischer Plastzität, zur Tumorheterogenität bei. Es liegt nahe, dass daraus erwachsende „molekulare Mimikry“ bzw. zelluläre Tarnung im Sinne aberranter Zell-Zell-Interaktionen nicht nur einen Wachstumsvorteil und somit Tumorprogression, sondern auch Therapieresistenz vermitteln könnte. Des Weiteren könnte Transdifferenzierung eine wichtige Rolle in der Reprogrammierung solcher Tumorzellen spielen, die - im Gegensatz zu differenzierten und teilungsinaktiven Anteilen der Tumorpopulation - über Selbsterneuerungspotential im Sinne putativer „Krebsstammzellen“ verfügen. Diese komplexen Zusammenhänge in definierten Szenarien zellbiologisch und molekulargenetisch zu dissezieren ist eines der Kernziele des TRR 54. Eine alleinig Zell-autonom zentrierte Betrachtung des proliferierenden Tumorzell-Kompartiments in vitro würde zwangsläufig wesentliche biologische und klinische Aspekte der malignen Erkrankung ausblenden.