Teilprojekt B2

Molekulargenetik der C/EBP-vermittelten myeloid-lymphoiden Plastizität

Kurze Zusammenfassung

Von Knochenmarkstammzellen ausgehend folgt die Hämatopoiese hierarchisch gegliederten genregulatorischen Programmen zunehmender Zelltyp-Restriktion. Es zeigt sich jedoch immer häufiger, dass lymphatische Zellen latente myeloische Plastizität behalten. Diese steht klinisch in Zusammenhang mit  dem Auftreten bi-phänotypischer, schwer behandelbarer leukämischer Erkrankungen. Transkriptionsfaktoren der C/EBP Familie können lymphatische Zellen zu myeloischen Zellen umprogrammieren. Mit einem Arsenal an C/EBPβ-Mutanten sollen der Mechanismus und die pathologische Bedeutung der Reprogrammierung aufgedeckt werden.

Ausführlichere Zusammenfassung

Die Bildung reifer Blutzellen aus Knochenmarkstammzellen durchläuft verschiedene Vorstufen und endet mit differenzierten, spezialisierten Zelltypen. Dabei legen Transkriptionsfaktoren die Differenzierungsrichtungen der Zellen fest. Immer häufiger zeigt sich jedoch, dass die Zellreifung anfänglich nicht streng hierarchisch ist, und besonders in der lymphatischen Linie mehr als ein Differenzierungsprogramm initiiert werden kann. Eine latente myeloide/lymphoide Plastizität schlägt sich klinisch in schwer behandelbaren leukämischen Erkrankungen nieder. Ob dieser gemischte Phänotyp eine verbliebene Eigenschaft der Stammzelle widerspiegelt oder durch das Transformationsereignis erworben wurde, ist bisher nicht geklärt. Gleichwohl geht unsere Arbeitshypothese davon aus, dass der gemischte Phänotyp einen selektiven Vorteil für die leukämische Zelle darstellt, und dass der Transkriptionsfaktor C/EBPβ bei der lymphatisch/myeloischen Plastizität eine maßgebliche Rolle spielt. Diese Annahme begründet sich durch vorherige Beobachtungen von uns und anderen, die darlegten, dass i) C/EBPβ myeloische Gene in verschiedenen Zelltypen ektopisch aktivieren kann, ii) C/EBPβ zur myeloischen Transdifferenzierung von Vorläuferzellen sowie B- und T-lymphoiden Zellen führt und iii) Deletion des C/EBPβ-Gens in der Maus zu lymphatischen und zu myeloischen Defekten führt. Wir haben zahlreiche mit C/EBPβ interagierenden Faktoren isoliert, die in epigenetisch interessante Gruppen fallen, wie z. B. Polycomb-Proteine oder synMuv-Genprodukte, deren Gemeinsamkeit in der epigenetischen Modifikation des Chromatins liegt. Zudem wissen wir, dass C/EBPβ selbst durch die gleichen Modifikationen post-translational verändert wird und diese Modifikationen profunde Auswirkungen auf die Biologie haben. Des Weiteren halten wir ein Arsenal an C/EBPβ-Mutanten bereit, die fehlerhafte Interaktionen mit Faktoren der Signalgebung, der Transkription, der Histon- und Chromatin-Modifikation oder mit Regulatoren des Zellzyklus aufweisen. Mit Hilfe der C/EBPβ-Mutanten und einem experimentell-hämatologischen Ansatz soll der molekulare Mechanismus lymphatisch/myeloischer Reprogrammierbarkeit und Plastizität der Differenzierung aufgeklärt werden.