Teilprojekt B5

Die Bedeutung von E2F6/Polycomb-Komplexen für die Identität normaler lymphatischer Zellen und ihre Deregulation bei lymphatischen Neoplasien

Kurze Zusammenfassung

Zellidentität wird im Wesentlichen durch epigenetische Prozesse determiniert und vererbt. Die unkontrollierte Reprogrammierung solcher Determinanten führt zu einem Gedächtnisverlust der Zellidentität und ist wesentlicher Bestandteil der Tumorpathogenese. Polycomb-Gruppe- (PcG)-Proteine sind in diesem Sinne wichtige Regulatoren und besonders in Lymphomen oftmals dereguliert. Der transkriptionale Repressor E2F6 kann tumorrelevante PcG-Komplexe an Zielgene rekrutieren. Wir wollen hier die Interaktion zwischen E2F6 und PcG-Proteinen in normalen lymphatischen Zellen und malignen Lymphomen untersuchen.

Ausführlichere Zusammenfassung

Die Entstehung von Tumorzellen geht mit dem Verlust originärer Zellidentität einher, die im Wesentlichen durch epigenetische Faktoren determiniert wird. Arbeiten der letzten Jahre haben gezeigt, dass die unkontrollierte Reprogrammierung solcher Determinanten in direktem Zusammenhang mit der Entstehung und Progression von Tumoren und besonders Lymphomen steht. Proteine der Polycomb-Gruppe (PcG) erfüllen bei dieser epigenetischen Determinierung eine zentrale Aufgabe, indem sie die Expression „zelluntypischer“ Gengruppen über die Steuerung des epigenetischen Codes abschalten und den betroffenen Zellen somit über Generationen hinweg ein Gedächtnis ihrer Identität vermitteln. Wie PcG-Komplexe dabei ihre Zielgene erkennen und ansteuern ist kaum verstanden, da sie typischerweise keine identifizierten DNA-bindenden Untereinheiten aufweisen und es auch keine strengen PcG-Bindungsstellen in höheren Organismen gibt. Mit E2F6 ist kürzlich jedoch ein DNA-bindender Transkriptionsfaktor im Komplex mit tumorrelevanten PcG-Proteinen identifiziert worden. E2F6 ist selbst in die Regulation von Genen des Rb/E2F-Tumorsuppressor-Signalweges eingebunden kann aber nicht mit Rb interagieren. Stattdessen scheint E2F6 seine Gen-repressorische Wirkung über die Rekrutierung von PcG-Komplexen an Zielgene zu entfalten. Interessanterweise ist E2F6 neben seiner Funktion bei der Regulation Rb/E2F-responsiver Gene auch von essentieller Bedeutung für die Expressionskontrolle zelltypspezifischer Gengruppen. Damit ist E2F6 einer der wenigen bekannten Transkriptionsfaktoren, die PcG-Komplexe an Zielgene rekrutieren können. Es ist Gegenstand dieses Vorhabens, die Interaktion von E2F6 und PcG-Komplexen zu untersuchen und seine Bedeutung für die Zielgenregulation in normalen lymphatischen Zellen und bei lymphatischen Neoplasien in Lymphommodellen zu untersuchen. Dazu steht uns ein E2F6-Knock-out-Mausmodell zur Verfügung, das wir einerseits in etablierte Lymphommodelle einkreuzen und andererseits auf synergistische Wirkung mit PcG-Faktoren analysieren wollen.