Teilprojekt B6

Funktionelle Dissektion und Targeting aberranter Differenzierung infolge deregulierten Notch-Signalings im Hodgkin-Lymphom und Multiplen Myelom

Kurze Zusammenfassung

Die Deregulation des Notch-Signalwegs spielt als pathogenetisches Prinzip – Induktion von Tumorzellwachstum und Apoptose-Resistenz – in Multiplen Myelomen und Hodgkin-Lymphomen eine wichtige Rolle. In diesem Projekt sollen durch gentechnische Experimente und im Mausmodell molekulare Mechanismen der Deregulation des Notch-Signalwegs, die Vermittlung von Myelom-Stroma-Interaktionen durch Notch und deren therapeutische Blockade untersucht werden. In Hodgkin-Lymphomen trägt Notch entscheidend zum Verlust der B-Zell-Identität und zu aberranter Differenzierung bei. Ob Notch-Signaling und seine Inhibition für Tumor-Stammzellen dieser Lymphome relevant ist, soll geklärt werden.

Ausführlichere Zusammenfassung

Die Deregulation des Notch-Signalwegs spielt als pathogenetisches Prinzip - Induktion von Tumorzellwachstum und Apoptoseresistenz - in Hodgkin-Lymphomen und Multiplen Myelomen eine wichtige Rolle. Aktuelle Arbeiten legen nahe, dass Notch in so genannten Tumor-Stammzellen stark exprimiert wird. Tumor-Stammzellen besitzen die Fähigkeit zur Selbsterneuerung, können in phänotypisch unterschiedliche Tumorzellen differenzieren und sind im Mausmodell in der Lage, nach Transplantation nur weniger Zellen die Tumorerkrankung zu rekapitulieren. Sie sind höchst resistent gegenüber Chemotherapeutika. Der Notch-Signalweg gilt deshalb als attraktives Ziel für neue Therapieansätze. Im Multiplen Myelom spielen Tumor-Stroma-Interaktionen für die Pathogenese und für die gestörte Homöostase des Knochenstoffwechsels eine zentrale Rolle. Ob dereguliertes Notch-Signaling und seine Inhibition für Tumorzellen und Tumor-Stammzellen von Lymphomen relevant sind, soll geklärt werden. Darüber hinaus soll untersucht werden, wie Notch-Signaling an Tumor-Stroma-Interaktionen im Multiplen Myelom beteiligt ist und ob seine gezielte Blockade durch neu entwickelte g-Sekretase-Inhibitoren als therapeutisches Prinzip gelten kann. Durch molekulargenetische Experimente in vitro und in Mausmodellen sollen Mechanismen der Deregulation des Notch-Signalwegs in Lymphomzellen und putativen Tumor-Stammzellen („Side population“-Diskriminierung durch Hoechst 33343-Exklusion) untersucht und deren therapeutische Beeinflussbarkeit mit γ-Sekretase-Inhibitoren überprüft werden.