Teilprojekt C2

Nicht-Zell-autonome Effekte Therapie-induzierter Seneszenz für das Lymphom-Wachstum in vivo

Kurze Zusammenfassung

Apoptose und zelluläre Seneszenz sind terminale Zellzyklus-Exit-Zustände, in die Tumorzellen nach DNA-schädigender Therapie eintreten können. Es ist bekannt, dass apoptotische Zell-Residuen mittels Phagozytose non-inflammatorisch abgeräumt werden („Get-me“/“Eat-me“-Signaling). In diesem Teilprojekt sollen sowohl die Zell-autonomen und Milieu-relevanten funktionellen Implikationen („Gain-of-Function“) des seneszenten Zustands (zelluläre „Re-Programmierung“, Wachstumsbeeinflussung non-seneszenter Nachbar-Tumorzellen, immunologische Wirtsreaktion) als auch das ultimative Schicksal seneszenter Lymphomzellen (Eliminationsmechanismus) in vivo untersucht werden.

Ausführlichere Zusammenfassung

Seit einigen Jahren ist nicht nur durch die Untersuchung von etablierten Tumorzelllinien in vitro, sondern auch durch die Beobachtung von Therapieeffekten an primären Tumoren mit genetisch definierten Defekten in Mausmodellen bekannt, dass DNA-schädigende Chemotherapie neben apoptotischem Zelltod auch einen programmierten, terminalen Zellzyklus-Arrest auslösen kann, der als prämature Seneszenz bezeichnet wird und dessen zellbiologische Verfügbarkeit gerade in Abwesenheit einer intakten Apoptose-Maschinerie auch prognostisch relevant ist. Die Überreste apoptotischer Tumorzellen, sog. „apoptotic Bodies“, generieren bekanntermaßen Chemoattraktions- („Get-me/Find-me“) und Opsonisierungssignale („Eat-me“), um so durch einwandernde Phagozyten eliminiert zu werden. Entsprechend können scheinbar niedrige „Steady-State“-Frequenzen apoptotischer Zellen eine durchaus profunde Reduktion des Tumorwachstums widerspiegeln. Bezüglich des Schicksals seneszenter Zellen liegen hingegen kaum Daten vor; die irreversibel teilungsblockierten, aber viablen Zellen mögen langfristig im Zellverbund verbleiben, könnten alternativ aber auch über noch unerforschte Mechanismen abgeräumt werden. Neben der Möglichkeit sekundärer Apoptose wird sich dieses Teilprojekt vor allem mit Komponenten des innaten Immunsystems beschäftigen und die Rolle einer DNA-Schaden- bzw. Seneszenz-initiierten Aktivierung natürlicher Killerzellen beleuchten.

Derartige Untersuchungen sind wichtig, da sie mehrere tumorbiologisch, therapeutisch und prognostisch relevante Fragen zugleich adressieren. Ob seneszente Zellen akkumulieren oder eliminiert werden, ist für den quantitativen Beitrag im Gewebeschnitt detektierbarer seneszenter Zellen am Wachstumsverhalten des Gesamttumors von großer Bedeutung. Da seneszente Zellen über Zell-Zell-Kontakte oder sezernierte Faktoren Einfluss auf das Wachstumspotential ihrer non-seneszenten Nachbar-Tumorzellen nehmen könnten, spielen nicht nur die bloße Präsenz der seneszenten Tumorpopulation über die Zeit, sondern auch deren neu erworbene funktionelle Eigenschaften im Sinne einer „Seneszenz-assoziierten Re-Programmierung“ eine entscheidende nicht Zell-autonome Rolle. Wenn tumorbiologisch und prognostisch relevante Aspekte Chemotherapie-induzierter Seneszenz in Maus-Lymphommodellen identifiziert und charakterisiert wurden, wird es wichtig sein, diese Signalwege gezielt molekular anzugreifen, um das therapeutische Potential einer direkten Interferenz mit dem Seneszenzprogramm zu evaluieren.