Teilprojekt C3

Dissektion Stroma-bedingter Zellzyklus- und Apoptose-Deregulation in Zellen der chronisch-lymphatischen Leukämie (CLL) mit Progenitoreigenschaften

Kurze Zusammenfassung

Die Chronisch Lymphatische Leukämie ist ein inkurables niedrig-malignes B-Zell-Lymphom, welches durch ein aberrantes Überleben maligner, reifzelliger Leukämiezellen gekennzeichnet ist. Die Apoptose-Fehlregulation peripherer CLL-Zellen ist nicht Zell-autonom, sondern von der Interaktion mit Zellen des Mikromilieus abhängig. In definierten Arealen des Knochenmarks und der Lymphknoten findet man eine Ansammlung proliferierender CLL-Zellen. Die Heterogenität der Leukämie wird durch die Koexistenz von Zellen mit hohem und niedrigem Progressionspotential (ZAP70, CD38) weiter kompliziert. Es ist zum jetzigen Zeitpunkt unklar, durch welche Mikromilieu-vermittelten Signale diese Heterogenität bedingt ist. Dieser Forschungsantrag zielt daher einerseits auf die Identifizierung einer CLL-Zellpopulation mit den biologischen Attributen Selbsterneuerung und Langzeitüberleben in Abhängigkeit des Mikromilieus, andererseits auf ein Verständnis der molekularen Vorgänge, welche der Interaktion dieser Leukämiezellen mit dem Mikromilieu zu Grunde liegen.

Ausführlichere Zusammenfassung

Die Chronisch Lymphatische Leukämie ist ein inkurables niedrig-malignes B-Zell-Lymphom, welches durch ein aberrantes Überleben maligner, reifzelliger Leukämiezellen gekennzeichnet ist. Die Apoptose-Fehlregulation peripherer CLL-Zellen ist nicht Zell-autonom, sondern von der Interaktion mit Zellen des Mikromilieus abhängig. In definierten Arealen des Knochenmarks und der Lymphknoten findet man eine Ansammlung proliferierende CLL-Zellen. Die Heterogenität der Leukämie wird durch die Koexistenz von Zellen mit hohem und niedrigem Progressionspotential (ZAP70, CD38) weiter kompliziert. Es ist zum jetzigen Zeitpunkt unklar, durch welche Mikromilieu-vermittelten Signale diese Heterogenität bedingt ist. Dieser Forschungsantrag zielt daher auf die Identifizierung einer CLL-Zellpopulation mit den biologischen Attributen Selbsterneuerung und Langzeitüberleben in Abhängigkeit des Mikromilieus. Hierzu werden CLL-Subpopulationen mit Knochenmarks-Stromazellen ko-kultiviert und durch ihre intrinsischen Eigenschaften des Langeitüberlebens und Resistenz gegenüber zytotoxischen Substanzen selektiert. Der Fokus dieses Forschungsvorhabens liegt auf der Untersuchung der beteiligten Signalwege, die die Kommunikation zwischen CLL-Zellen mit Vorläufereigenschaften (Selbsterneuerung und Langzeitüberleben) sowohl auf Seite der Leukämiezelle als auch der der Stromazelle vermitteln. Eine genaue Analyse dieser molekularen Vorgänge soll uns ermöglichen, neue therapeutische Zielstrukturen in der CLL-Stroma-Interaktion zu definieren.