Teilprojekt C4

Nischenfunktion unreifer Osteoblasten für lymphatische Tumorzellen

Kurze Zusammenfassung

Das Ziel dieses Projektes besteht darin, den potentiell wachstumsfördernden Einfluss nicht-neoplastischer, mesenchymaler Zellen des Knochenmarks auf lymphatische Tumorzellen im Sinne einer “Nischen"-Funktion zu prüfen.

Im Vordergrund steht dabei die Frage, ob eine Subpopulation von Osteoblasten, die normalerweise hämatopoietische Stammzellen unterstützt, und die von unserer Arbeitsgruppe gezielt isoliert werden können, diese Funktion auch für Tumorzellen/Tumorstammzellen ausübt. Zusätzlich soll untersucht werden, ob andere mesenchymale Zellen des Knochenmarks isoliert werden können, die diese Funktion erfüllen, und wie derartige Zellen mit den Tumorzellen kommunizieren. 

Ausführlichere Zusammenfassung

Seit längerem ist bekannt, dass Tumore aus verschiedenen Zelltypen bestehen können, und dass bei etlichen Neoplasien nicht alle Zellen zu einem transplantierbaren Phänotyp beitragen. So konnte eine sehr kleine Population von Tumorzellen anhand von Oberflächenantigenen isoliert werden, die nach Transplantation in immun-supprimierte Mäuse den Tumor erneut bilden. Diese Daten stammen aus der akut myeloischen Leukämie und sind seither auf weitere Leukämiearten ausgedehnt worden. Insgesamt haben die Erkenntnisse zum Konzept der Tumor-Stammzelle geführt, die - ähnlich wie normale somatische Stammzellen - die Eigenschaft zur Selbsterneuerung, sowie zur Generierung der Zellen des Tumors haben. Außerdem ist bekannt, dass Tumorzellen die unterstützende Funktion umgebender Zellen benötigen.

Wir konnten in Vorarbeiten eine Subpopulation von Osteoblasten identifizieren, die eine wichtige Rolle in der Nische für unreife hämatopoietische Zellen, genauer hämatopoietischer Stammzellen und gemeinsamer lymphoider Vorläuferzellen, in der Maus spielen. Die Isolierung und Untersuchung dieser Zellen erfolgte durch die gezielte Zerstörung des Gens für den Transkriptionsfaktor Ebf2 mittels der Insertion einer LacZ Kassette.

Da es viele Parallelen zwischen normalen hämatopoietischen Stammzellen und Tumorstammzellen gibt, stellt sich die Frage, ob diese mesenchymalen Zellen nicht nur Nischenfunktion für normale unreife Zellen besitzen, sondern ob dies auch für transformierte Zellen der Fall ist. In Vorversuchen hat sich gezeigt, dass Ebf2-exprimierende unreife Osteoblasten nicht nur unterstützende Funktion für unreife hämatopoietische Zellen aus der Maus haben, sondern dass dies auch für vergleichbare Zellen menschlichen Ursprungs der Fall ist. Zusätzlich wurden im Laufe dieser Untersuchungen Oberflächenantigene von nicht-hämatopoietischen, d. h. stromalen Zellen des Knochenmarks analysiert, sodass weitere Subpopulationen stromaler Zellen auf ihre unterstützende Funktion hin untersucht werden können.