Teilprojekt C6

Die Rolle nicht-maligner B-Lymphozyten und unreifer myeloider Zellen bei der Entstehung und Progression sporadischer B-Zell Neoplasien und solider Tumoren

Kurze Zusammenfassung

Wir haben ein Mausmodell entwickelt, bei dem sporadisch Tumoren entstehen, die das SV40 T-Antigen als Tumorantigen exprimieren. Mechanismen der Tumorentwicklung kommen dabei der klinischen Situation sehr nahe. In diesem Mausmodell werden T-Zellen im Laufe der Progression immunogener Tumoren anerg, und wir stellen daher folgende Fragen: (i) Wie sieht die Immunantwort gegen sporadische B-Zell-Lymphome aus? (ii) Inhibieren B-Zellen die Entwicklung von Tumorimmunität gegen sporadische Tumoren oder unterstützen sie Tumorentwicklung? (iii) Welche Rolle spielen unreife myeloide Zellen bei der Toleranzentwicklung und Tumorprogression? 

Ausführlichere Zusammenfassung

Das Ziel des Projektes ist es, die Immunantwort gegen sporadische B-Zell-Lymphome zu analysieren und die Rolle von B-Zellen, TGF-β1 und unreifen myeloiden Zellen (iMC, immature myeloid cells) bei Entstehung und Progression solider und nicht-solider Tumoren zu untersuchen.  Wir haben ein Tumormodell entwickelt, bei dem spontan das SV40 large T (Tag)-Onkogen aktiviert wird und sporadisch Tumoren entstehen. Die Tag⁺-Tumoren werden vom Immunsystem erkannt, wir finden jedoch keine Anzeichen für eine protektive Immunantwort. Sporadische, solide Tumoren induzieren Tag-spezifische Toleranz und später auch eine generelle CTL-Suppression, die einhergeht mit einem hohen TGF-β1-Spiegel im Serum und einer Expansion von iMCs. Wir werden zunächst untersuchen, ob auch bei B-Zell-Lymphomen ähnliche Mechanismen eine Rolle spielen. Hierzu werden wir mithilfe Cre-transgener Mäuse, deren Rekombinaseaktivität spezifisch in B-Zellen ausgelöst wird, sporadische B-Zell-Lymphome induzieren und die Immunantwort gegen diese Tag⁺-Tumoren analysieren. Die Latenz der B-Zell-Lymphome wird zusätzlich durch konditionale Aktivierung von Myc verkürzt. Durch Vergleich von sporadischer Tumorentstehung und Immunreaktion in B-Zell-kompetenten und -defizienten Mäusen werden wir die Beteiligung der B-Zellen an der Toleranzinduktion oder entzündungsvermittelten Tumorentstehung analysieren. Ein besonderes Augenmerk liegt dabei auf der Identifizierung der Quelle von TGF-β1 und der Bedeutung von TGF-β1/anti-Tag-Immunkomplexen bei der Immunsuppression. Durch Analyse von In vivo/In vitro-Funktion und Phänotyp von iMCs aus Tumor-tragenden Mäusen werden wir untersuchen, ob und, wenn ja, unter welchen Bedingungen iMCs supprimierend wirken und welche Genprofile für eine Immunsuppression verantwortlich sind.