Teilprojekt A2

Funktionelle Bedeutung selektiv NF-κB/Rel- und IKK-mediierter Gensignaturen in Hodgkin-Lymphom-Zellen und in der Lymphomgenese

Kurze Zusammenfassung

Eine persistierende NF-κB-Aktivität ist sowohl für das Hodgkin-Lymphom als auch für andere Tumorerkrankungen generell als onkogene Läsion erkannt worden, die u.a. Proliferation und Apoptose-Resistenz vermittelt. In malignen Zellen des Hodgkin-Lymphoms sind sowohl der kanonische als auch der nicht-kanonische IκB-Kinase (IKK)-NF-κB-Signalweg konstitutiv aktiviert. In dem Projekt sollen genomweite Zielgen-Signaturen sowie tumorbiologische Funktionen beider Signalwege identifiziert werden. Die funktionelle Signifikanz der IKK/NF-κB-Signalwege soll in Tumormodellen in der Maus untersucht werden.

Ausführlichere Zusammenfassung

Die NF-κB- und IκB-Kinase (IKK)-Signalwege spielen eine wichtige Rolle bei der Entstehung einer Reihe von Tumorerkrankungen. Im Hodgkin-Lymphom (HL) sind sowohl der kanonische NF-κB p50-p65 als auch der alternative p100/p52 Signalweg konstitutiv aktiviert. In dem vorgeschlagenen Projekt wird beabsichtigt, den Aktivierungsmodus und den selektiven Einfluss beider Signalwege auf die Genexpression und zelluläre Funktionen im Hodgkin-Lymphom zu untersuchen. Insbesondere ist vorgesehen, durch Mikroarray Analysen die Zielgensignaturen beider Signalwege zu bestimmen, zu Grunde liegende Interaktionen im Chromatin-Kontext zu untersuchen und die differenziellen Signalwegfunktionen hinsichtlich Apoptose und Zellzyklus-Regulation zu klären. NF-κB- und IKK-Komponenten sollen durch siRNA-modifizierte HL-Zelllinien im SCID-Mausmodell funktionell getestet werden. Darüberhinaus sollen NF-κB-Reporter-Mäuse entwickelt werden, um die konstitutiven IKK/NF-κB Signalwege in Maus-Lymphom-Modellen in vivo untersuchen zu können.