Teilprojekt A6

Die Bedeutung von Differenzierungsstatus und Plastizität der Ursprungszelle für die Pathogenese des anaplastisch-großzelligen Lymphoms anhand eines konditionalen NPM-ALK-Mausmodells

Kurze Zusammenfassung

Die onkogene Tyrosinkinase NPM-ALK ist mit anaplastisch-großzelligen Lymphomen (ALCL) und inflammatorischen myofibroblastischen Tumoren (IMT) assoziiert. Entscheidend für den Phänotyp scheint die spatio-temporäre Expression von NPM-ALK zu sein, die durch Linien- und Differenzierungs-spezifische Expression in vivo untersucht werden soll. Hierdurch wollen wir eine dem ALCL möglichst ähnliche Erkrankung etablieren. Durch Expression definierter NPM-ALK-Mutanten sollen molekulare Signalwege in vivo charakterisiert werden. ALK Inhibitoren als molekulare Therapie für diese Entität sollen in einem relevanten Tiermodell validiert werden.

Ausführlichere Zusammenfassung

Das CD30+ anaplastisch-großzellige Lymphom (ALCL) gehört zu den hochmalignen Non-Hodgkin-Lymphomen und resultiert möglicherweise aus der Transformation zytotoxischer T-Zellen. In mehr als 50% der ALCL findet man eine t(2;5) (p23;q35)-Translokation, die zur Fusion von Nucleophosmin-Sequenzen auf Chromosom 5 an c-terminale Sequenzen der ALK-Rezeptortyrosinkinase auf Chromosom 2 führt. Das resultierende Fusionsprotein, NPM-ALK, ist eine konstitutiv aktive Tyrosinkinase und wahrscheinlich essentiell für die molekulare Pathogenese dieser Lymphomentität. NPM-ALK ist nicht nur mit ALCL, sondern auch mit inflammatorischen myofibroblastischen Tumoren assoziiert. Von großer Bedeutung für den Phänotyp scheinen die spatio-temporäre Expression von NPM-ALK und damit der zelluläre Kontext zu sein. Es ist gegenwärtig jedoch unklar, welches die eigentliche Zielzelle von NPM-ALK bei ALCL ist, ob Expression von NPM-ALK ausreichend ist, um die Zielzelle zu transformieren und welchen Einfluss die Expression von NPM-ALK auf die Differenzierung und Expression von Oberflächenantigenen wie CD30 hat.
Durch Verwendung eines experimentellen Ansatzes zur Linien- und Differenzierungs-spezifischen Expression von Genen im murinen hämatopoietischen System in vivo soll untersucht werden, wie eine dem ALCL möglichst ähnliche Erkrankung induziert werden kann. Mit Hilfe dieses Modells können die molekularen Wechselwirkungen zwischen NPM-ALK und dem zellulären Kontext, die letztlich zu dem für die Krankheit typischen Erscheinungsbild führen, analysiert werden. Durch die Verwendung definierter NPM-ALK-Mutanten soll die Bedeutung spezifischer Signalwege für die molekulare Pathogenese NPM-ALK-induzierter Erkrankungen in vivo untersucht werden. An einem Klinik-relevanten Lymphom-Modell sollen schließlich potentielle ALK-Inhibitoren getestet werden mit dem mittelfristigen Ziel der klinischen Entwicklung einer molekularen Therapie für diese Entität.