Teilprojekt A7

Chemotherapie-induzierte Apoptose und Seneszenz: Interaktion mit dem adaptiven Immunsystem am Beispiel c-myc-induzierter B-Zell-Lymphome der Maus

Zusammenfassung

Am Beispiel des c-myc-induzierten B-Zell-Lymphoms der Maus soll im vorliegenden Antrag die Wechselwirkung von Tumorzellen, die intakte oder kompromittierte Tumorsuppressorprogramme aufweisen, mit Zellen des adaptiven Immunsystems vor und nach Chemotherapie untersucht werden. Dabei geht es zum einen um die Frage, ob Komponenten des Interferonsignalwegs, die für die Präsentation von Antigenen und die Stimulation von Zellen des Immunsystems von zentraler Bedeutung sind, gleichzeitig Zell-autonom als Tumorsuppressorgene wirken und für die Induktion von Apoptose und/oder Seneszenz benötigt werden. Wir konzentrieren uns dabei auf STAT1, das als Vermittler sowohl von Typ I- als auch Typ II-Interferonsignalen eine Schlüsselrolle in der Verknüpfung des adaptiven mit dem angeborenem Immunsystem spielt. Zum anderen soll untersucht werden, wie sich definierte genetische Defekte im Apoptose- und/oder Seneszenzprogramm von Tumorzellen, die Ovalbumin als Modellantigen exprimieren, auf den Crosstalk mit Zellen des adaptiven Immunsystems und die Erkennbarkeit der Lymphomzellen durch antigenspezifische T-Zellen vor und nach Chemotherapie auswirken. Durch Überexpression von Bcl2 und Deletion von Suv39h1 erzeugen wir dabei Defekte, die ausschließlich den Apoptose- (Bcl2) bzw. den Seneszenz-Pathway (Suv39h1) kompromittieren. Durch p53-Verlust werden beide Pathways außer Kraft gesetzt. In der ersten Antragsphase wird der Schwerpunkt auf dem efferenten Schenkel der Immunantwort, also auf der Eliminierbarkeit von Tumorzellen mit definierten genetischen Defekten in Tumorsuppressor-Programmen durch antigenspezifische T-Zellen, liegen.