Teilprojekt B1

Die pathophysiologische Bedeutung der linienspezifischen Transkriptionsfaktoren PU.1 und C/EBPα für Identität und Tumorigenese B-lymphatischer Neoplasien

Kurze Zusammenfassung

Transkriptionsfaktoren sind maßgeblich für die Programmierung hämatopoietischer Linienidentitäten verantwortlich. Obwohl der Phänotyp bestimmter Tumoren auf eine Rolle der Umprogrammierung zellulärer Linienidentitäten in der Tumorigenese hindeutet, ist der kausale Zusammenhang zwischen beiden Parametern bisher unbekannt. Zur Klärung dieser Problematik beantragen wir deshalb Förderung für die Etablierung und Analyse von Maustransplantationsmodellen, die durch ektopische Expression der myeloisch-spezifischen Transkriptionsfaktoren C/EBPα und PU.1 den Verlust der B-Zell-Identität in myc-induzierten Lymphomen ermöglichen.

Ausführlichere Zusammenfassung

Transkriptionsfaktoren sind maßgeblich für die Programmierung der Differenzierungswege von Stammzellen in reife Linien verantwortlich. Veränderungen der eng kontrollierten zelltypspezifischen Transkriptionsfaktorprofile können zum Verlust etablierter Linienidentitäten und zur Entstehung von Tumoren führen. Obwohl der zelluläre Phänotyp bestimmter Neoplasien auf eine Rolle von Linienidentitäts-Umprogrammierung in der Tumorigenese hindeutet, ist der kausale Zusammenhang zwischen beiden Parametern bisher nicht bekannt. Ein Model, an dem diese komplexe Problematik unter In vivo-Bedingungen untersucht werden kann, fehlt bisher. Wir beantragen deshalb Förderung zur Herstellung und Analyse von Mausmodellen, die eine durch die myeloischen Transkriptionsfaktoren C/EBPα und PU.1 gesteuerte Umprogrammierung der B-Zell-Identität während der Tumorentwicklung erlauben. Dazu werden neoplastische B-Zellen aus Mäusen mit ektopischer c-myc-Expression isoliert und mit (konditionellen) C/EBPα und PU.1 kodierenden Retroviren transduziert. Nach anschließender Transplantation in Rezipientenmäuse wird der Effekt auf die B-Zell-Identität und Malignität durch zell- und molekularbiologische Methoden untersucht. Der Mechanismus der Umprogrammierung neoplastischer B-Zellen wird durch eine Kombination von Array-basierten Analysen mit einem OP9 in Vitro-Ko-Kultursystem untersucht.