Teilprojekt B3

Mechanismen und Konsequenzen ABF-1- und Id2-vermittelter Plastizität für die maligne Transformation lymphatischer Zellen

Kurze Zusammenfassung

In Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass die unter Lymphomen einzigartige Plastizität der Tumorzellen des Hodgkin-Lymphoms durch eine ABF-1- und Id2-vermittelte Blockade des Transkriptionsfaktors E2A bedingt ist. In diesem Antrag soll geklärt werden, wie eine solche zelluläre Plastizität zur malignen Transformation lymphatischer Zellen beiträgt. Hierzu werden einerseits die Ursachen einer Blockade B-Zell-spezifischer Transkriptionsfaktoren, andererseits die Auswirkungen auf die Regulation von Proliferation, Apoptose, Genexpression und Differenzierung lymphatischer Zellen in vitro und in vivo untersucht.

Ausführlichere Zusammenfassung

Obwohl die malignen Hodgkin/Reed-Sternberg (HRS)-Zellen des klassischen Hodgkin-Lymphoms (HL) in der Regel von Keimzentrums-B-Zellen abstammen, zeigen sie charakteristischerweise einen Verlust des B-Zell-spezifischen Genexpressionsprogramms sowie eine Hochregulation B-Zell-fremder Gene. Wir konnten zeigen, dass das B-Zell-spezifische Transkriptionsfaktorprogramm in HRS-Zellen funktionell unterbrochen ist. Dies ist insbesondere auf eine ABF-1- und Id2-vermittelte Blockade der Aktivität des Transkriptionsfaktors E2A zurückzuführen, woraus eine unter Lymphomen einzigartige Plastizität der HRS-Zellen resultiert. Es ist das Ziel dieses Projektes, die Mechanismen und Konsequenzen einer solchen funktionalen Blockade B-Zell-spezifischer Transkriptionsfaktoren und ihren Beitrag zur malignen Transformation lymphatischer Zellen zu verstehen. Hierbei werden vor allem die Effekte des Verlustes B-Zell-spezifischer Transkriptionsfaktoren und der aberranten Expression B-Linien-fremder Gene auf Zellzyklus-Regulation, Proliferation und Apoptose untersucht. Experimentell kommen klassische zellbiologische und  molekularbiologische Methoden zum Einsatz (u.a. IP, ChIP, epigenetische Analysen und Yeast-two-hybrid-System). Durch Untersuchungen im Mausmodell soll die Bedeutung einer Inhibition Linien-spezifischer Transkriptionsfaktoren für die Lymphompathogenese in vivo analysiert werden.